COVID-19 - pre viac informácií kliknite tu
Dnes je piatok 4. decembra 2020. Sviatok má Barbora zajtra má sviatok Oto .  

Domovská stránka
Ochrana osobných údajov
Nemocnica
Služby
Nadácie
Pre pacientov
Mediálne centrum
Pracovná zdravotná služba
Projekty EÚ
Výskum a vývoj
Protikorupčná linka
Podávanie sťažností
Etický kódex
COVID-19
Všeobecné obchodné podmienky

    


Domovská stránka
LEKÁRSKE LISTY: Teloméry, telomeráza, starnutie a rakovina Formátovať pre tlač

03 február 2010    

Uverejnené 28.1.2010 

Autori: prof. MVDr. František Lešník, DrSc., prof. MUDr. Alexander Ostró, PhD.  

„Posledný gén musí mať špeciálnu funkciu - „zalepiť" koniec chromozómu, pretože chromozóm s „nezalepenými" koncami z neznámych dôvodov nie je schopný dlhodobej existencie. Tento gén treba označiť nejakým špeciálnym termínom, napríklad „teloméra"..." (nositeľ Nobelovej ceny Hermann Joseph Muller, 1938).

V decembri 2009 v Štokholme sa J. W. Szostak, C. W. Greiderová a E. H. Blackburnová stali laureátmi Nobelovej ceny za objav funkcie telomér, resp. enzýmu telomeráza.

Teloméra

V súčasnosti je teloméra definovaná ako tandem opakujúcich sa sekvencií hexamér dusíkatých báz, nukleotidov (3 - 20 kb), bohatých na gvanín (tab. 1), na konci eukaryotických chromozómov od prvokov cez rastliny až po človeka, spojených so špecifickými bielkovinami, ktoré sa nazývajú shelterinový komplex. Tieto bielkoviny pomáhajú udržiavať stabilitu telomér. Teloméry na oboch koncoch chromozómu tvoria akési ochranné viečko chrániace chromozómovú DNA pred poškodením. Počas každej replikácie (syntézy) DNA v S fáze bunkového cyklu sa z teloméry odstraňuje okolo 50 - 200 nukleotidov.
Skracovaniu telomér sa pripisuje veľký význam, pretože takéto fyziologické skracovanie vedie k replikačnej senescencii, resp. k biologickému procesu starnutia. Ak sa teloméry stanú kratšie ako je ich kritická dĺžka, alebo úplne vymiznú, zastavuje sa normálny bunkový cyklus a indukujú sa opravné mechanizmy bunky. Z evolučného hľadiska telomérový koncept je vyjadrený v ireverzibilnej somatickej teórii, ktorá predpokladá, že telo musí hospodáriť s energiou, ktorú má k dispozícii (tab. 2).
Inými slovami ide o teóriu tela na jedno použitie. Teória tiež predpokladá, že kľúčom k starnutiu je určenie rovnováhy medzi energiou pre reprodukciu a energiou potrebnou k oprave somatickej bunky. Napríklad človek má oveľa dlhšiu mieru prežitia než hraboš poľný (Microtus arvalis), pretože potrebuje oveľa viac energie na opravné procesy a na sebauchovanie. Naopak hraboš, ktorý má veľký počet predátorov, potrebuje oveľa viac energie na včasnú reprodukciu. Pre dlhoveké organizmy starnutie nie je dobre regulovaným biologickým procesom, ale skôr je výsledkom chybných a oslabených opravných mechanizmov. Z toho dôvodu strata sebauchovania zvyšuje šancu na výskyt so starnutím spojených chorôb ako sú rakovina a kardiovaskulárne ochorenia.

Hayflickov limit teórie starnutia

Normálne humánne bunky majú in vitro limitovaný počet mitóz, a to asi 50 delení (t. j. 50 - 100 generácií).
Následne sa zastavuje bunkový cyklus a bunky začnú prejavovať znaky senescencie (forma bunkového starnutia), resp. smrti buniek (apoptóza). Tento fenomén starnutia je známy ako Hayflickov limit teórie starnutia spôsobený tzv. molekulovými hodinami. Pri Hayflickovom limite (prvý stupeň mortality = senescencia) sa stávajú jedna alebo viac telomér kriticky kratšími.
Prejavuje sa to chromozómovými zlomami a bunkový cyklus je ireverzibilne zastavený. Signál, ktorý indukuje replikačnú senescenciu, nie je skracovanie sekvencie teloméry, ale skôr strata ochranného telomérového viečka (telomérové špecifické bielkoviny viažuce sa k telomére), ktoré tvoria dysfunkčné teloméry. V tomto stupni bunkového cyklu sú aktivované kontrolné body a je indukovaná replikačná senescencia alebo programovaná bunková smrť (apoptóza). Avšak ak tieto systémy kontrolných bodov nie sú prítomné, bunky pokračujú v proliferácii a postupne pokračujú telomérové erózie až pokiaľ teloméry nedosiahnu kritickú dĺžku. Takéto bunky vstupujú do krízy (druhý stupeň mortality), čo je charakterizované chromozómovou nestabilitou kvôli poškodenej chybnej oprave DNA. V dôsledku toho je poškodená syntéza genómu a objavujú sa DNA zlomy. V tomto bode počet bunkových delení je vyvážený, s rovnakým počtom mŕtvych buniek. Súčasne dochádza k fúzii chromozómových koncov a k iným cytologickým abnormitám.

Dĺžka telomér

V dĺžke humánnych telomér prevláda veľká individuálna variabilita, ktorá môže byť spôsobená vekom ako aj dedičnosťou. Skutočná dĺžka odzrkadľuje dĺžku teloméry počas intrauteriného vývinu a pomerom telomerázových erózií. Z toho vyplýva, že dĺžka telomér je kvantifikovateľná, čo by sa mohlo využiť ako cenný biomarker procesu starnutia. Zaujímavé však je, že u novorodencov nemožno porovnať žiadne rozdiely v dĺžke telomér vo vzťahu k pohlaviu. Avšak neskôr sú teloméry dlhšie u žien ako mužov, čo odzrkadľuje realitu, že ženy žijú približne o 7 rokov dlhšie ako muži. Klasickým dôkazom funkcie, resp. dĺžky telomér vo vzťahu k senescencii, je klonovaná (transgénna) ovca Dolly, ktorá vo veku 6,7 roka bola podrobená eutanázii pre objavovanie sa chorôb spojených s procesom starnutia, rovnakých ako pri ovciach pôvodného stáda, vrátane rakoviny pľúc retrovírusového pôvodu (Jaagsiekte). Vedci „zabudli" na skutočnosť, že donorka bunkového jadra bola 6-ročná ovca (životnosť oviec je 8 až 13 rokov), v dôsledku čoho Dolly mala iba 80 % dĺžky telomér oproti normálnej jednoročnej ovci.

Enzým telomeráza

Za určitých okolností sa teloméry môžu obnovovať, a to vďaka exprimovaniu extrémne dôležitého ribonukleoproteínového enzýmu telomeráza, ktorý pozostáva z dvoch hlavných komponentov: telomerázová RNA (hTR) a enzým telomerázová reverzná transkriptáza (hTERT, obdoba enzýmu pri retrovírusoch, zabezpečujúci spätný prepis RNA vírusového genómu na DNA provírus). Oba komponenty sa spolu viažu do komplexu, v ktorom hTR slúži ako vzor a šablóna na obnovu telomérových DNA sekvencií. Doposiaľ telomerázová expresia bola opísaná pri jednobunkových organizmoch, zárodočných bunkách, líniách kmeňových buniek (prechodne), malígne transformovaných (rakovinových) bunkách, ale aj somatických bunkových líniách s vysokou proliferačnou kapacitou (napr. bunky imunitného systému, kože, vlasových folikulov). Z tohto vyplýva, že k obnove telomér môže dôjsť za určitých fyziologických a patologických podmienok (obr. 2). V každom prípade však dochádza k ignorovaniu Hayflickovho limitu a k imortalizácii rakovinových buniek. Príkladom môže byť HeLa bunková línia založená z adenokarcinómu cervixu maternice pacientky Henrietty Lacksovej (1951†), ktorá dodnes slúži na vedecké účely.

Telomeráza a rakovina

Doteraz telomerázová aktivita bola opísaná pri vyše 90 % všetkých humánnych nádorov. Potvrdzuje to aj štúdia Countera a kol. (1994), ktorí zistili telomerázovú aktivitu v 90 zo 101 testovaných humánnych nádorov z 12 nádorových typov, avšak v žiadnych z 50 vzoriek normálnych somatických štyroch tkanivových typov. V prípade kacinómu prsníka žien bola zistená telomerázová asociácia 99,5-krát a pri karcinóme cervixu maternice 41,3-krát. Navyše telomerázová aktivita bola spojená s vysoko rizikovou HPV infekciou (napr. HPV 16, 18), vrátane kumulácie neaktívneho antionkogénu p53 a zvýšenej bunkovej proliferácie v cervikálnych léziách.
Tieto zistenia poukazujú na to, že telomerázová aktivita by mohla byť vhodným markerom karcinogenézy a jej inhibícia súčasťou účinnej onkoterapie. Lenže niektoré výsledky poukazujú na kontroverznosť. Napríklad Cheach a kol. (2002) zistili, že pri invazívnom karcinóme cervixu maternice jestvuje nejasné spojenie medzi telomerázovou aktivitou a statusom HPV infekcie. Podobne aj pri kolorektálnom karcinóme existujú rozporné výsledky pokiaľ ide o telomerázovú aktiváciu a jej koreláciu s klinickými parametrami.
Napriek neprítomnosti telomerázy v normálnej mukóze bola zistená aktivácia telomerázy v adenómoch a zvýšenie aktivity telomerázy v karcinómoch. Avšak Liu a kol. (2006) odhalili detekovateľnú aktivitu tohto enzýmu i v normálnej mukóze. Aj niektoré iné štúdie nádorov poukázali na tendenciu k expresii telomerázy v extrémne nízkej hladine v normálnom tkanive. Vysvetľuje sa to tým, že kolorektálny epitel je derivovaný z kmeňových alebo polokmeňových bunkových populácií, alebo že vzorky môžu byť kontaminované bunkami imunitného systému, v ktorých je tento enzým exprimovaný. Takto možno konštatovať, že na jednej strane jestvuje signifikantný vzťah medzi telomerázou a klinicko-patologickými symptómami počas karcinogenézy a na druhej strane takýto vzťah nebol jednoznačne potvrdený. Navyše zo štúdií viacerých nádorových bunkových línií vyplynulo, že ich teloméry sa predlžujú alternatívnym mechanizmom nezávislým od telomerázy.
Podľa Reddela (2000) nádorové bunky, ktoré neexprimujú enzým telomerázu, dĺžku svojich telomér môžu udržiavať mechanizmom závislým od rekombinácie. Takto sa teda zdá, že skracovanie telomér, resp. expresia telomerázy nateraz nebude dostatočne spoľahlivým molekulovým markerom senescencie, resp. imortilizácie buniek pri karcinogenéze.

Pridal: RNDr. Jaroslava Oravcová    
   
< Predchádzajúce   Ďalšie >
Právno-personálne inform.
Verejné obstarávanie
Nehnuteľný majetok
Tlačivá
Faktúry a objednávky
Pre zamestnancov

 
Najnovšie
Najčítanejšie

 

 
 


Louis Pasteur

©2000-2020 UNLP Košice
ISO 9001 ISO 9001