Dnes je pondelok 12. novembra 2018. Sviatok má Svätopluk zajtra má sviatok Stanislav .  

Domovská stránka
Ochrana osobných údajov
Nemocnica
Služby
Nadácie
Pre pacientov
Mediálne centrum
Pracovná zdravotná služba
Projekty EÚ
Výskum a vývoj
Protikorupčná linka
Podávanie sťažností
Etický kódex
Poďakovania

    


Domovská stránka arrow Mediálne centrum arrow Nemocnica v médiách arrow LEKÁRSKE LISTY: Mnohopočetný myelóm - súčasný pohľad na liečbu
LEKÁRSKE LISTY: Mnohopočetný myelóm - súčasný pohľad na liečbu Formátovať pre tlač

15 marec 2012    

UVEREJNENÉ: 15.3.2012 
Autor: prof. MUDr. Elena Tóthová, CSc.  

Mnohopočetný myelóm (MM) je druhá najčastejšia hematologická malignita, ktorá zapríčiňuje úmrtie približne u 2 % chorých s nádormi. Ochorenie vzniká nekontrolovanou proliferáciou a akumuláciou plazmocytov v kostnej dreni (KD) a je sprevádzané produkciou M-proteínu („paraproteínu") dokázateľného v sére a/alebo moči a s prejavmi orgánovej dysfunkcie.

Ide o neobyčajne heterogénne ochorenie s rôznorodým dobre známym klinickým obrazom (príznaky deštrukcie kostí, opakované infekcie, zlyhanie obličiek, anémia, hyperkalciémia), s premenlivou odozvou na liečbu a v dôsledku individuálnych rozdielov biologických vlastností nádorového tkaniva s veľmi odlišnou prognózou (s prežívaním kolísajúcim od niekoľkých týždňov do viac ako 10 rokov). Kritériá pre diagnózu aktívneho a symptomatického MM sú: 10 % alebo viac plazmatických buniek v kostnej dreni (KD); prítomnosť monoklonového paraproteínu buď vo forme ťažkých reťazcov (napr. IgG, IgA) v kombinácii s ľahkými reťazcami (t. j. lambda alebo kappa), alebo iba s ľahkými reťazcami (LR). Pre symptomatický myelóm je charakteristická orgánová dysfunkcia ako sú prítomnosť kostných lézií, hyperkalciémia, renálne poškodenie a anémia. Prítomné sú aj ďalšie komplikácie ako hyperviskozita, amyloidóza a rekurentné infekcie. Kritériá na potvrdenie diagnózy MM sú uvádzané pod názvom CRABI (obr. 1). Najdôležitejšími prognostickými faktormi sú štádium ochorenia (podľa Medzinárodného klasifikačného systému) a cytogenetické hodnotenie nádorových buniek. Práve identifikácia cytogenetických abnormalít dokázaných na purifikovaných plazmatických bunkách metódou FISH ako sú t(4.,14), t(14,16) a delécia 17p identifikuje pacientov s vysokým rizikom. Podobne nepriaznivú prognózu znamená aj hypodiploidia, delécia chromozómu 13 alebo komplexný karyotyp.

Možnosti liečby

MM je ochorenie známe mnoho desaťročí, a preto prirodzene aj ciele liečby a možnosti ovplyvnenia ochorenia sa postupom času menili. Ako prvé cytostatiká, ktoré sa stali významné v liečbe MM pred viac ako 50 rokmi, boli alkylačné látky, predovšetkým melfalan (Alkeran). Tento v kombinácii s prednisonom viedol k dosiahnutiu odpovede na liečbu u 30 až 50 % pacientov. Avšak dosiahnutie kompletnej remisie bolo iba u 3 % pacientov, s mediánom prežívania 3 - 4 roky (obr. 2). Hlavným cieľom liečby v súčasnosti je dosiahnutie kvalitnej odpovede na liečbu, s ktorou sa spája aj zlepšenie doby prežívania bez progresie (PFS) a celkového prežívania (OS). Kompletná remisia (CR) je včasným prediktorom dlhodobého benefitu. Za jej dosiahnutie považujeme vymiznutie M-proteínu potvrdené imunofixáciou, pokles prítomnosti plazmatických buniek v kostnej dreni pod 5 % a kompletné vymiznutie všetkých extraoseálnych plazmocytómových lézií. V súčasnosti sa inkorporujú aj nové kritériá ešte prísnejšej remisie, tak ako chýbanie klonálnych plazmatických buniek potvrdené imunohistochemicky, čo sa považuje za tzv. „stringent" kompletnú remisiu. Kritériá odpovede na liečbu sú v tab. 1.
Súčasné možnosti liečby MM. Liečime iba pacientov so symptomatickým myelómom, pacientov, ktorí patria do skupiny MGUS (monoclonal gammapathy undetermined significance) alebo pacientov s tzv. asymptomatickým (smoldering) myelómom štandardne neliečime. V týchto skupinách chorých je však odporúčaný častý monitoring s cieľom včasného zachytenia prechodu ochorenia do pokročilejších štádií. Rozhodnutie o optimálnej liečbe MM je potrebné urobiť s prihliadnutím na typ a štádium ochorenia, stav ochorenia (novodiagnostikované ochorenie, prvý alebo druhý relaps), biologický stav organizmu chorého a dostupnosť liekov. Správna voľba liečebnej stratégie pri stanovení diagnózy mnohopočetného myelómu je kľúčová.
Vývoj poznatkov o genetike nádorovej bunky, ako aj nové poznatky o mikroprostredí kostnej drene, v ktorom sa nádorová bunka nachádza, viedli k vývoju nových liekov. Poznanie, že existujú lieky, ktoré môžu pôsobiť tak na nádorovú bunku, ako aj na mikroprostredie, viedli k prudkému rozvoju záujmu o MM. V medzinárodných klinických štúdiách sa v rozsiahlych súboroch chorých aplikovali lieky samotné, alebo v kombinácii s inými cytostatikami. V posledných rokoch došlo k významnému progresu v liečbe MM, obzvlášť u novodiagnostikovaných pacientov. Od roku 1998 sú dostupné tzv. nové lieky, ktoré cielia tak na nádorovú bunku, ako aj mikroprostredie, v ktorom prežíva. Poznanie, že inhibítor proteazómu bortezomib a imunomodulačné lieky (IMIDs), tak ako thalidomid a lenalidomid sú schopné takýchto účinkov, viedli americký úrad FDA k 5. terapeutickým odporúčaniam, čoho dôsledkom bolo dvojnásobné zlepšenie prežívania chorých s MM (obr. 3 a 4).

Liečba mladších pacientov s MM

Pacienti vhodní na vysokodávkovanú chemoterapiu a transplantáciu. U pacientov, ktorí môžu podstúpiť vysokodávkovanú chemoterapiu a autológnu transplantáciu, je dosiahnutie kompletnej odpovede na liečbu (CR), alebo aspoň veľmi dobrej parciálnej odpovede (VGPR) spojené s predĺžením PFS a OS. Cieľom modernej stratégie liečby MM u novodiagnostikovaných chorých je aplikovať také liečebné režimy, ktoré vedú k rýchlemu dosiahnutiu kvalitnej a dlhodobej odpovede na liečbu s čo najmenším poškodením zdravej populácie. Už v čase diagnózy je potrebné zodpovedať otázku, či je pacient vhodný na transplantáciu. U pacientov indikovaných na transplantáciu sú aplikované kombinované nealkylačné režimy s novými liekmi v indukcii. Po 4 - 6 cykloch indukčnej liečby je indikovaná kolekcia kmeňových krvotvorných buniek a po vysokodávkovanej chemoterapii podanie autológneho štepu (ASCT). Ak pacient nedosiahne po prvej ASCT kompletnú remisiu alebo nCR (near complete remission), je indikovaná konsolidačná/udržiavacia liečba, včítane druhej ASCT. Autológna transplantácia je štandardnou súčasťou liečby novodiagnostikovaných pacientov, ktorí spĺňajú kritériá pre vysokodávkovanú chemoterapiu. Randomizované klinické štúdie, ktoré porovnávali výsledky liečby transplantovaných a bez ASCT, ukázali jednoznačne lepšie výsledky v dosiahnutí odpovede na liečbu (RR), ako aj v dosiahnutí CR a PFS v prospech skupiny transplantovaných pacientov. Je dôležité pripomenúť, že úspech ASCT závisí aj od kvality podpornej liečby (rastové faktory, trombocytové koncentráty, koncentráty červených krviniek, liečba infekcií) v čase závažnej cytopénie, ale najmä od dosiahnutia kvalitnej odpovede na indukčnú liečbu. Do indukčnej liečby sa v súčasnosti zaraďujú kombinácie dexamethazonu s bortezomibom a doxorubicínom (VAD), revlimid s bortezomibom a dexametazonom (RVD) ako aj kortikoid spolu s doxorubicínom a cyklofosfamidom (CAD). Povzbudivé sú aj včasné výsledky dosiahnuté kombinovanou indukčnou liečbou VTD (bortezomib, thalidomid a dexametazon) -obr. 5.
Pacienti nevhodní pre autológnu transplantáciu. U pacientov s komorbiditami, u ktorých nie je možné podať vysokodávkovanú terapiu a autológnu transplantáciu krvotvorných buniek (ASCT), je potrebné zvoliť taký liečebný režim, s ktorým môžeme dosiahnuť čo najlepšiu liečebnú odpoveď s udržaním primeranej kvality života (QoL). U týchto chorých aplikujeme v indukcii kombinácie cytostatík (VTD, RVD alebo CVD) s cieľom dosiahnutia maximálnej odpovede ako alternatívu ASCT. Ako alternatívne režimy u mladších pacientov, u ktorých neplánujeme transplantáciu, môžu byť takisto lieky v kombinácii s melfalanom, prednisonom a bortezomibom alebo cyklofosfamidom. Menej agresívna liečba s lenalidomidom a LD-dexametazonom môže byť vhodná ako iniciálna liečba u pacientov, ktorí nevyžadujú rýchlu cytoredukciu, alebo s cieľom redukcie rizika včasného relapsu.

Liečba starších chorých s MM

U pacientov nevhodných na autológnu transplantáciu (vyšší vek, komorbidita) bola CR až do obdobia zavedenia nových účinných látok (thalidomid alebo bortezomib) dosiahnutá veľmi vzácne. V piatich klinických štúdiách bolo dokázané zlepšenie PFS pri kombinovanej liečbe melfalan-prednison-thalidomid (MPT) v porovnaní s konvenčnou liečbou melfalan-prednison (MP). Avšak iba v dvoch štúdiách sa premietol efekt liečby do predĺženia OS. Randomizovaná klinická štúdia porovnávajúca melfalanprednison-bortezomib (VMP) s liečbou MP dokázala zlepšenie PFS ako aj OS v prospech kombinácie VMP. Kombinácia 4 látok, melfalanprednison-thalidomid-bortezomib s následnou udržiavacou liečbou s bortezomibom a thalidomidom (VMPT-VT) bola ešte účinnejšia ako samotná VMP. Kým u pacientov pri kombinácii MP bolo dosiahnutie CR iba v 3 %, po liečbe MPT sa zvýšili na 18 %, počas liečby VMP na 24 až 33 % a kombinovaná liečba VMPT-VT viedla k zvýšeniu počtu CR na 38 %. Viacrozmerná analýza dokázala, že spojenie dosiahnutia CR a lepších výsledkov liečby bolo nezávislé na štádiu ochorenia (podľa ISS kritérií): výrazná cytoredukcia priniesla liečebný prospech tak pacientom v štádiu II/III, ako aj v štádiu I. Pridanie bortezomibu, nie však thalidomidu samotného, bolo spojené s predĺžením OS (obr. 6). V súčasnosti je kombinovaný chemoterapeutický režim - VMP (Velcade, Melfalan, Prednison) odporúčaný ako štandardná liečba chorým s MM nad 65 rokov. Pri voľbe iniciálnej (indukčnej) terapie je dôležité vždy vyhodnotenie prognostických kritérií, ktoré nám ukazujú na veľkosť nádorovej masy (IPI), ako aj agresivitu malígneho klonu. Za vysokorizikových sú považovaní aj pacienti s detekovanými genetickými zmenami ako sú t(4,14), t(14,16) a delécia chromozómu 17p. Podobne del chr. 13, hypoploidia alebo komplexný karyotyp znamenajú nepriaznivú prognózu. U týchto chorých je potrebné zaradiť do indukčnej liečby inhibítor proteazómu alebo lenalidomid v kombinácii VD, VAD, RVD, ev. CVD.

Liečba refraktérneho/ relabujúceho myelómu

Aj napriek tomu, že zavedenie nových liekov podstatne zvýšilo počet dosiahnutých remisií a predĺžila sa doba bez choroby (EFS), časť pacientov neodpovedá na liečbu primerane, alebo po dosiahnutí remisie relabuje. Postupne sa časové intervaly medzi relapsmi skracujú a ochorenie sa stáva rezistentným. Refraktérne alebo progresívne ochorenie si vyžaduje liečbu šitú na mieru pacienta. Volia sa buď nové kombinácie liekov, alebo tzv. „retreatment" tých istých liekov, ak relaps vznikol po viac ako 12 mesiacoch. Primárne refraktérni pacienti môžu mať benefit z podania vysokodávkovaného melfalanu. Vysoké dávky kortikoidov v indukcii (40 mg v dni 1 - 4, 9 - 12 a 17 - 20) sú odporúčané v prípade život ohrozujúcej hyperkalciémie, kompresie miechy, incipientného renálneho zlyhania alebo extenzívnej bolesti. U tých pacientov, u ktorých nie je potrebná rýchla redukcia nádorovej masy, a obzvlášť u pacientov s podávaním kombinovaných liekových kokteilov sa odporúča aplikácia nižších dávok dexametazonu (20 mg) v týždňových intervaloch (obr. 7).

Podporná liečba

MM je komplexné postihnutie organizmu. Optimálna podporná liečba je dôležitou súčasťou celého liečebného plánu. Najrizikovejší je práve predtransplantačný režim. Infekčné a trombotické komplikácie sú aj najčastejšou príčinou úmrtia práve v predtransplantačnom období. Rovnako podstatné ako zvolenie správnej liečebnej stratégie je zabezpečiť pacientom kvalitnú profylaxiu nízkomolekulovým heparínom, ako aj liečiť sprievodné infekčné komplikácie. Anémiu má v dobe stanovenia diagnózy MM viac ako 70 % pacientov. U väčšiny chorých je anémia spôsobená tak samotnou chorobou (ACD), ako aj liečbou. Pravidelná aplikácia erytropoetínu zvýšila u pacientov s MM koncentráciu hemoglobínu a významne zlepšila kvalitu ich života. V úvode liečby, najmä ak je anémia výrazná, treba aplikovať transfúzie erytrocytov. Ďalšie špecifické postupy, predovšetkým liečba neuropatie, si vyžaduje úzku spoluprácu hematológa s neurológom. Podobne liečbu bolesti, poškodenie obličiek ako aj gastrointestinálne komplikácie je potrebné riešiť v úzkej kooperácii s jednotlivými špecialistami.

Záver

Od úspešnej liečby MM sa v budúcnosti očakáva ovplyvnenie viacerých cieľov súčasne (myelómová bunka, mikroprostredie a väzba myelómovej bunky k stróme). Nové klinické štúdie budú definovať optimálne kombinácie liekov, ako aj ich dávkovanie s cieľom lepšieho efektu terapie mnohopočetného myelómu, ako aj zníženia vedľajších účinkov aplikovaných liekov. Výskum sa zameriava na nové ciele, ale aj skvalitnenie už aplikovaných liekov zosilnením ich účinku. Súčasťou prebiehajúcich klinických štúdií sú ďalšie inhibítory proteazómu (carfilzomib), ktoré sú namierené na chymotrypsínovú aktivitu s potentnejším účinkom ako bortezomib a s minimálnymi vedľajšími účinkami. V klinických štúdiách fázy I a II ukázali efektivitu aj u pacientov refraktérnych na bortezomib. Rovnako aplikácia nového IMID (pomalidomid) s minimálnou toxicitou a výraznejším účinkom v porovnaní s lenalidomidom, ako aj renesancia alkylačnej látky ribomustinu v kombinácii s dexametazonom. Ďalší výskum sa sústreďuje na rozvoj vakcinačnej a adoptívnej iumunoterapie.

 

Pridal: RNDr. Jaroslava Oravcová    
   
< Predchádzajúce   Ďalšie >
Právno-personálne inform.
Verejné obstarávanie
Nehnuteľný majetok
Tlačivá
Faktúry a objednávky
Pre zamestnancov

 
Najnovšie
Najčítanejšie

 

 
 


Louis Pasteur

©2000-2016 UNLP Košice
ISO 9001 ISO 9001