Dnes je sobota 7. decembra 2019. Sviatok má Ambróz zajtra má sviatok Marína .  

Domovská stránka
Ochrana osobných údajov
Nemocnica
Služby
Nadácie
Pre pacientov
Mediálne centrum
Pracovná zdravotná služba
Projekty EÚ
Výskum a vývoj
Protikorupčná linka
Podávanie sťažností
Etický kódex
Poďakovania

    


Domovská stránka arrow Mediálne centrum arrow Nemocnica v médiách arrow LEKÁRSKE LISTY: Wilsonova choroba - pohľad neurológa
LEKÁRSKE LISTY: Wilsonova choroba - pohľad neurológa Formátovať pre tlač

12 marec 2012    

Dátum vydania: 8.3.2012 
Autor: MUDr. Mária Tormašiová, PhD., Neurologická klinika LF UPJŠ a UN L. Pasteura Košice

Wilsonova choroba (WCH) je geneticky podmienené metabolické ochorenie s autozomálne recesívnym typom dedičnosti, pri ktorom dochádza k hromadeniu medi v tkanivách, najmä v mozgu a pečeni. Predominantne postihuje mladšie vekové kategórie, s rozmanitou klinickou extrapyramídovou, mozočkovou a psychiatrickou symptomatikou spojenou s poškodením pečene. Včasne diagnostikované a adekvátne liečené ochorenie má dobrú prognózu, neliečené pre ireverzibilné poškodenie mozgu a pečene končí fatálne. WCH je relatívne vzácne genetické ochorenie s autozomálne recesívnym typom dedičnosti, gén pre WCH je lokalizovaný na dlhé ramienko 13. chromozómu do oblasti 13q 14.3-q21.1. Genetický defekt je lokalizovaný v géne ATP7B, ktorý kóduje meď transportujúcu ATPázu typu P zúčastňujúcu sa na posttranslačnej modifikácií apoceruloplazmínu. Podieľa sa na dodávaní medi do sekrečnej cesty pri tvorbe transportéra medi - ceruloplazmínu a zúčastňuje sa na vylučovaní nadbytočnej medi z buniek. Defekt ATP spôsobuje, že meď prijatá potravou nemôže byť inkorporovaná do ceruloplazmínu ani sa vylúčiť z organizmu exkréciou do žlče a postupne sa hromadí najmä v pečeni, mozgu, rohovke a v obličkách, ktoré toxicky poškodzuje. Plazmatické hladiny ceruloplazmínu a medi sú nízke, koncentrácia medi je vysoká najmä v mitochondriách hepatocytov. Kumulácia medi v orgánoch vedie k nadbytku voľných radikálov a zníženiu redukovaného glutatiónu čo spôsobuje peroxidáciu membránových lipidov, poškodenie proteínov bohatých na SH skupiny a poškodenie DNA. Celosvetová prevalencia WCH je 1 : 30 000 a v oblastiach s častými príbuzenskými sobášmi sa zvyšuje až 5-násobne.

História Wilsonovej choroby

Prvá zmienka o tomto ochorení pochádza z roku 1854 od Friedricha Theodora von Frerichsa, v roku 1912 britský neurológ Samuel Kinnier Wilson komplexne spracoval problematiku WCH v článku Progresívna lentikulárna degenerácia: familiárne nervové ochorenie spojené s pečeňovou cirhózou. Bernhard Kayser a Bruno Fleischer opísali ukladanie medi do rohovky, ktoré neskôr Wilson zaradil ako Kayser Fleischerov (KF) prstenec medzi základné symptómy WCH. V roku 1948 Cumings opísal poruchu metabolizmu medi a v roku 1952 Scheinberg Gitlin zníženú hladinu ceruloplazmínu v sére. Prvá zmienka o liečbe chelátmi je z roku 1951, v roku 1956 bol zavedený do liečby efektívnejší penicilamín s menším množstvom nežiaducich účinkov a v roku 1960 zlúčeniny zinku. V roku 1993 bol identifikovaný postihnutý gén pre WCH ATP7B. V minulosti sa WCH označovala aj ako hepatolentikulárna degenerácia, keďže ukladanie medi spôsobuje difúzne poškodenie mozgu nielen nucleus lentiformis, dnes sa už tento termín považuje za zastaraný.

Klinický obraz

Klinické prejavy WCH sa najčastejšie manifestujú medzi 15. a 25. rokom, výnimočne ochorenie začína pred 5. rokom a po 50. roku života. Asi v 15 % sa WCH diagnostikuje v asymptomatickej fáze. Klinický obraz je veľmi variabilný, podľa prevládajúcej symptomatiky sa rozlišuje forma hepatálna, neurologická, psychiatrická (neurologicko-psychiatrická) a iné formy manifestácie. Neurologická forma predstavuje viac ako 50 % prípadov, začína obyčajne v druhej a tretej dekáde a klinické prejavy sú veľmi variabilné (tab. 1). Najčastejšie začína ako nenápadný tras, ktorý môže byť pokojový, statický aj intenčný a dysartria. V rozvinutej forme je tremor typický pokojový, flekčno-extenčný, nepravidelný, pomalý, s veľkou amplitúdou, niekedy až trepotavý v zápästiach (flapping tremor), má mozočkovú aj extrapyramídovú zložku, zvýrazňuje sa pri pohyboch a pod vplyvom emócií, v spánku mizne. Tremor pri roztiahnutí horných končatín môže pripomínať pohyby krídiel („wing bearing" tremor). Môžu byť prítomné nerytmické výpadky svalového tonusu (asterixis), ktoré pripomínajú nepravidelný tras končatín (tzv. negatívny myoklonus). Dysartria je väčšinou zmiešaná - z postihnutia mozgového kmeňa, bazálnych ganglií aj mozočka, môže byť spojená aj s inými prejavmi lézie bulbárnych svalov, najmä s dysfágiou. Časté sú prejavy parkinsonského syndrómu (akinéza, rigidita), dystónia, mozočkové príznaky a porucha chôdze. Extrapyramidová symptomatika sa môže manifestovať ako fokálna dystónia v oblasti tváre, laryngeálneho svalstva (s následnou dysfóniou), blefarospasmom, orolingválnymi dyskinézami, grimasovaním, ktoré vytvára facies s retrahovanými perami a otvorenými ústami s tzv. prázdnym úsmevom. Dystónia môže byť lokalizovaná do oblasti šijového svalstva s prejavmi torticollis, svalstva trupu ako dysbázia lordotica, akrálne s prejavmi grafospazmu. V pokročilých štádiách dochádza na končatinách až k vzniku kontraktúr. Choreatické hyperkinézy, myoklonus, pseudobulbárny syndróm, kortikálne prejavy sú zriedkavejšie, intelekt je dlho intaktný. Epileptické záchvaty postihujú okolo 6 % pacientov, objavujú sa obyčajne v úvode chelátovej liečby, majú dobrú prognózu. Neurologická symptomatika je takmer vždy sprevádzaná rôzne vyjadrenými psychiatrickými príznakmi, zvýšenou podráždenosťou, úzkosťou, poruchami nálady, emočnou labilitou, dochádza k osobnostným zmenám, psychotické prejavy sú zriedkavejšie. Psychiatrické príznaky môžu predchádzať neurologickú symptomatiku a oddialiť správnu diagnózu, a tým aj adekvátnu liečbu WCH. Výraznejšie postihnutie pečene pri neurologickej forme môže chýbať, asi 20 % pacientov má len minimálne zmeny pri biopsii pečene alebo steatózu. Za špecifický príznak sa považuje KayserFleischnerov prstenec - ukladanie medi v descementovej membráne rohovky, ktoré sa pri neurologickej forme WCH vyskytuje v 71 až 100 %.
Hepatálna forma postihuje predovšetkým detí a adolescentov a začína ňou 20 - 30 % prípadov WCH. Postihnutie pečene sa môže manifestovať v niekoľkých formách. Približne v 2/3 sa prejaví ako akútna hepatitída, ktorá spontánne regreduje a môže viac rokov predchádzať manifestáciu WCH. Steatóza pečene je často náhodný nález pri biopsii pečene pre nejasnú eleváciu pečeňových testov, klinický obraz je väčšinou nemý. Fulminantné pečeňové zlyhanie je mimoriadne závažná forma manifestácie WCH, môže sa vyskytnúť v úvode ochorenia u detí a mladých dospelých alebo u dlhodobo chorých, ktorí náhle prerušia liečbu. Klinický obraz rýchlo progreduje, manifestuje sa hemolytickou anémiou, ikterom, hemolyticko-uremickým syndrómom, bez transplantácie pečene fulminantné zlyhanie pečene končí smrťou. Chronická aktívna hepatitída má výraznú klinickú aj laboratórnu symptomatiku, môže byť prítomný ikterus, výrazné zvýšenie aminotransferáz, hypergamaglobulinémia, hepatosplenomegália, závažná koagulačná porucha. Ochorenie má výraznú tendenciu k progresii. Neurologické symptómy sa objavujú s odstupom 2 - 5 rokov. Hepatálna cirhóza sa klinicky manifestuje splenomegáliou, prítomné sú pavúčikovité névy, ascites, portálna hypertenzia, ikterus, ťažká koagulačná porucha, niekedy sa môže vyvíjať ako latentná cirhóza. Ochorenie má tendenciu k rýchlej progresii. Mladí pacienti s chronickým ochorením pečene, s včasným rozvojom ascitu alebo hemolýzou, s pozitívnou rodinnou anamnézou cirhózy, tremorom, dysartriou a psychickými zmenami by mali byť skríningovo vyšetrení na WCH.
Iné formy klinickej manifestácie. Renálne poškodenie nastáva v dôsledku ukladania medi do proximálnych tubulov obličiek čo sa prejaví aminoacidúriou, hyperkalciúriou, hyperfosfatúriou, hyperurikosúriou, fosfatúriou a poruchou vylučovania cukrov. Častá je nefrolitiáza. Kostné zmeny majú charakter osteomalácie, osteoporózy, osteoartrózy, objavujú sa predčasné degeneratívne zmeny na kĺboch, prevažne je postihnutý kolenný kĺb. Endokrinologické zmeny sa manifestujú poruchami menštruačného cyklu, amenoreou, spontánnymi potratmi. Hormonálne poruchy sú pri správnej liečbe WCH reverzibilné. Vzácnejšie sú poruchy srdcového rytmu. Hemolytické ataky sú časté v detskom veku, môžu sa objaviť pri zahájení liečby alebo pri akútnom zlyhaní pečene.

Diagnostika

Diagnostika WCH sa opiera o klinický obraz, biochemické nálezy, zobrazovacie vyšetrenie (magnetická rezonancia mozgu, MRI), oftalmologické vyšetrenie, genetické a histologické vyšetrenie pečene. Prítomnosť akejkoľvek nejasnej extrapyramídovej, mozočkovej a psychiatrickej symptomatiky predovšetkým u mladých dospelých by mala vzbudzovať podozrenie na WCH. Vzhľadom na variabilný priebeh klinického obrazu sa má diagnóza opierať o výsledky komplexných pomocných vyšetrení.
Laboratórne vyšetrenie. Diagnózu WCH podporuje znížená hladina ceruloplazmínu v sére (pod 0,1 g/l), ktorú nachádzame u 80 - 90 % pacientov, 5 až 15 % pacientov má len ľahko zníženú alebo normálnu hladinu ceruloplazmínu. Ceruloplazmín môže byť znížený aj pri hepatítíde, podvýžive, hypokuprémii a vzácnej aceruloplazminémii. Zvýšené hladiny ceruloplazmínu sa môžu vyskytnúť v tehotenstve, po aplikácii estrogénov a pri zápaloch. Meď v sére je z 90 až 95 % viazaná na ceruloplazmín, a preto s jeho poklesom klesá aj hladina medi, zvyšuje sa hladina tzv. voľnej neceruloplazmínovej medi (> 2,0 µmol/l). Odpad medi močom za 24 hodín je zvýšený nad 1 - 1,6 umol/24 h, pacient pred zberom moču má dodržiavať diétu s nízkym obsahom medi. Odpad medi v moči sa pri WCH po podaní penicilamínu niekoľkonásobne zvýši - tzv. penicilaminový test je validovaný iba v detskej populácií. Najpresnejším diagnostickým testom je pečeňová biopsia a stanovenie obsahu medi v pečeňovej sušine. Hladina medi u presymptomatických jedincov presahuje hodnotu 250 µg/g, u chorých s WCH sa hodnoty pohybujú medzi 450 až 1200 µgCu/g sušiny (tab. 2).
Genetické vyšetrenie. V súčasnosti je známych okolo 500 mutácií ATP7B, najčastejšou mutáciou v strednej Európe je mutácia H1069Q v 14. exóne. Vykonávajú sa vyšetrenia len na najčastejšie sa vyskytujúce mutácie, negatívny výsledok nás informuje len o neprítomnosti detekovaných mutácií a nevylučuje WCH, pozitívny výsledok genetického vyšetrenia WCH potvrdzuje. Pri neprítomnosti najčastejších mutácií sa môže realizovať sekvencia génu, ktorá je časovo aj finančne náročná. Predpokladá sa, že ochorenie má 100 % penetranciu a liečba je indikovaná aj u asymptomatického nosiča mutácie génu ATP7B. Genetické vyšetrenie ako skríning sa odporúča pre súrodencov a potomkov pacienta. Homozygoti musia byť liečení aj keď sú asymptomatickí, heterozygoti nevyžadujú liečbu.
Magnetická rezonancia mozgu. Typickým nálezom sú hyperintenzívne zmeny v T2 vážených obrazoch v oblasti putamen, ncl. caudatus, talamu, ponsu, mezencefala, mozočka a v globus pallidus, kde sú niekedy doprevádzané hypointenzivnými zmenami. Vyskytujú sa aj demyelinizačné zmeny, ktoré môžu pripomínať roztrúsenú sklerózu, popisovaná je kortikálna, cerebelárna aj kmeňová atrofia. Obraz medvedíka pandy a príznak jasného claustra sú popisované ako špecifické MR nálezy sú však uvádzané iba u 12 % a 4 % pacientov (obr. 1). Patologické nálezy na MR sú menej nápadné pri farmakologickej liečbe a môžu vymiznúť po transplantácií pečene.
Oftalmologické vyšetrenie. KF prstenec je výsledkom ukladania medi v descementovej membráne rohovky, má zlatohnedé sfarbenie a je najvýraznejší pri hornom okraji rohovky. K jeho dôkazu je potrebné oftalmologické vyšetrenie štrbinovou lampou, niekedy je viditeľný aj voľným okom (obr. 2). Vzácnejším príznakom je slnečnicová katarakta. Ide o zmeny opacity v centrálnej časti šošovky spôsobené ukladaním medi v jej puzdre. Očné symptómy pri WCH sa môžu v priebehu liečby zmierniť alebo ustúpiť, zriedka sú prípady neurologickej formy bez KF prstenca. Môže chýbať až u 50 % pacientov s hepatálnou formou ochorenia u mladých pacientov s akútnym priebehom, vzácne je prítomný pri asymptomatickej forme WCH.
Diferenciálna diagnostika: vylučujeme esenciálny tremor, Parkinsonovu chorobu, cervikálnu dystóniu, idiopatickú generalizovanú dystóniu, blefarospasmus, Huntingtonovu chorobu, spinocerebelárnu ataxiu, psychickú poruchu.

Možnosti liečby

Podstatou liečby je nastolenie negatívnej bilancie medi zníženým prísunom alebo zvýšeným vylučovaním medi, súčasťou liečby je aj diéta s nízkym obsahom medi. Úvodná liečba začína chelátmi a spočíva vo väzbe medi na farmakum a jej následnom vylúčení. Je zameraná na zlepšenie a stabilizáciu klinického stavu. Najpoužívanejšou chelátotvornou látkou je penicilamín, ktorý viaže meď s veľkou afinitou a komplexy sa následne vylučujú močom. Úvodná dávka je 150 mg denne, s postupným zvyšovaním dávky na 600 až 1200 mg/deň v priebehu 4 až 6 mesiacov, súčasne podávame pyridoxín v dávke 25 -50 mg/deň. Zlepšenie príznakov možno očakávať za 3 až 6 mesiacov a trvá 1 - 2 roky. Následne sa dávky znižujú na udržiavaciu alebo sa prejde na liečbu zinkom. Na začiatku liečby, najmä pri prudkom zvyšovaní dávky, môže vysoká dávka spôsobiť uvoľnenie extrémneho množstva kumulovanej medi a môže dôjsť k zhoršeniu neurologickej symptomatiky. U 20 - 50 % pacientov je zhoršenie väčšinou prechodné, ale môže ísť aj o ireverzibilné zmeny. Nežiaduce účinky liečby penicilamínom sa vyskytujú asi u 20 % pacientov a majú charakter reakcie z precitlivenosti. Manifestujú sa v priebehu prvých týždňov liečby horúčkou, vyrážkou, prítomná je leukopénia, trombocytopénia, lymfadenopatia, môže sa vyskytnúť proteinúria a syndróm podobný systémovému lupus erythematodes. Medzi najzávažnejšie komplikácie patrí glomerulonefritída pri imunokomplexoch sprevádzaná nefrotickým syndrómom. Odporúča sa vysadiť penicilamín, po odznení komplikácií opätovné nasadenie nízkych dávok za krytia kortikoidmi. Zinok je alternatívnou liečbou penicilamínom, je preferovaný u presymptomatických pacientov a v tehotenstve, niektorí autori preferujú zinok aj pre neuropsychiatrickú formu pričom pre hepatálnu formu je indikovaný skôr penicilamín. Zinok stimuluje syntézu metalothioneínu v črevných bunkách, vytvorenie slizničného bloku pre resorpciu medi a následne zvýšenie vylučovania medi stolicou. Odporúčaná denná dávka je 3 x 50 mg ekvivalentu elementárneho zinku, má pomerne pomalý nástup účinku a negatívna bilancia medi nie je veľká, preto sa zinok nepoužíva ako terapia prvej voľby u symptomatických pacientov. Nežiaduce účinky sú zriedkavé, môže sa objaviť sideropenická anémia a gastritída.
Transplantácia pečene je indikáciou pri akútnom a chronickom pečeňovom zlyhaní, ktoré nereagujú na farmakoterapiu a jedinou možnou formou liečenia fulminantnej formy WCH. Symptomatická liečba neurologickej symptomatiky spočíva v aplikácii dopaminergnej liečby, amantadínu pri parkinsonskom syndróme, lokálne dystónie môžeme ovplyvniť botulotoxínom, tremor klonazepamom, primidonom. Súčasťou liečby je aj diéta s redukciou potravín s vysokým obsahom medi, nevhodné sú vnútornosti, pečeň, morské plody, čokoláda, orechy, strukoviny, huby, kuracie mäso, ovsené vločky. Liečba je celoživotná, pri skorom začiatku je prognóza dobrá a dĺžka života nie je skrátená, dôležitá je compliance pacienta a monitorovanie dávky podľa klinických a laboratórnych symptómov ochorenia minimálne dvakrát ročne.

 

Pridal: RNDr. Jaroslava Oravcová    
   
< Predchádzajúce   Ďalšie >
Právno-personálne inform.
Verejné obstarávanie
Nehnuteľný majetok
Tlačivá
Faktúry a objednávky
Pre zamestnancov

 
Najnovšie
Najčítanejšie

 

 
 


Louis Pasteur

©2000-2016 UNLP Košice
ISO 9001 ISO 9001